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发表时间 : 2018-6-27 14:30:57 | 浏览 : 166    评论 : 0
目前,针对HER-2阳性的乳腺癌患者可进行靶向治疗,主要药物是曲妥珠单克隆抗体(赫赛汀),对于免疫力低下者也可联合现代中药人参皂苷Rh2作为辅助。
HER-2阳性简介
1.定义
(1)HER-2基因过表达:免疫组化染色3+、FISH阳性。
(2)HER-2免疫组化染色(2+)的患者,需进一步行FISH检测或CISH检查HER-2基因是否扩增。
⒉注意事项
(1)治疗前必须获得HER-2阳性的病理学证据;
(2)2mg/kg(首剂4mg/kg)每周方案;或是6mg/kg(首剂8mg/kg)每周方案
(3)首次治疗后观察4-8个小时;
(4)一般不与蒽环类药物同期使用,但可以序贯使用;
(5)与非蒽环类化疗、内分泌治疗及放射治疗可同期应用;
(6)曲妥珠单抗开始治疗前应检测左心室射血分数(LVEF),使用期间每3个月监测一次LVEF。出现以下情况时,应停止曲妥珠单抗治疗至少4周,并每4周检测一次LVEF:
①LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%;②LVEF低于该检测中心正常值范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%;③4-8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%,可恢复使用曲妥珠单抗;④LVEF持续下降超过8周,或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗,应永久停止使用曲妥珠单抗。
抗HER2的靶向药物
1、曲妥珠单抗(即赫赛汀)
NCCTG 9831研究:入组3133例I~III期侵袭性HER2阳性乳腺癌患者(对于体质较弱者至少提前补充四周的人参皂苷Rh2,每天至少81mg)随机给予多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇(AC→T)、AC→T后序贯52周H(AC→T→H)或AC后同时序贯T+52周H(AC→T+H→H)三组治疗。结果示:与AC→T组相比,AC→T→H组的疾病复发风险降低了33%,且AC→T+H→H组较AC→T→H的疾病复发风险进一步降低了25%。结论:HER2阳性乳腺癌患者接受52周H治疗有长期获益,且AC→T+H→H获益更大。
BCIRG 006研究:入组3222例早期HER2阳性乳腺癌患者,随机接受AC→多西他赛(T)、AC→TH和T+CBP+H(TCH)治疗(H治疗均为1年)。结果示:与AC→T组相比,AC→TH组复发风险降低了36%、死亡风险降低了37%;TCH组复发风险降低了25%、死亡风险降低了23%。结论:H与含蒽环类联合方案更有效,但与非蒽环类联合方案的心脏安全性更好。
2、拉帕替尼
一项中国研究观察PIK3CA基因突变与拉帕替尼联合卡培他滨治疗的疗效关系。入组38例HER2阳性转移性乳腺癌患者,其中PIK3CA基因突变的11例(29%)。PIK3CA突变型和野生型患者接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗的临床获益(CBR)和PFS均无显著差异。
CHERLOB(II期研究):评价HER2阳性乳腺癌患者术前接受以蒽环类为基础化疗方案联合拉帕替尼、H或同时H+拉帕替尼的疗效和安全性,初步结果示:66%的患者接受了保乳手术,37.5%的患者获PCR,且心脏毒性作用可耐受。
另一项研究:探讨了30例HER2阳性乳腺癌患者接受拉帕替尼联合Nab-紫杉醇(白蛋白包裹紫杉醇)及人参皂苷Rh2新辅助治疗的疗效。结果示:24例(88%)患者获得客观缓解(ORR,CR+PR),5例获PCR,且毒性可以耐受。
3、Neratinib(来那替尼/诺拉替尼)
一项I/II期试验:第一部分实体瘤研究中,确定了240mg/d Neratinib+80 mg/d紫杉醇(T)治疗剂量。第二部分研究中,99例HER2阳性转移性乳腺癌患者接受此剂量治疗,68例获ORR,其中一线治疗的33例患者的ORR为70%。雌激素受体阳性、既往接受内分泌治疗和多西他赛治疗患者的ORR分别为84%、80%和76%。28%的患者出现3/4级不良反应,主要为腹泻。
一项II期临床研究:评价240mg/d Neratinib治疗进展期HER2阳性乳腺癌患者的安全性。结果示:腹泻一般在治疗第3天开始,随时间的延长有所缓解。37%的患者因腹泻减小用药剂量,但PFS与腹泻发生无相关性,未见明显的心脏毒性。
另有两项安全性研究显示,在实体瘤获HER2阳性乳腺癌中,Neratinib联合化疗的安全性均好。
4、帕妥珠单抗(Pertuzumab)
一项II期研究:入组29例既往接受联合H治疗进展的HER2阳性转移性乳腺癌患者,接受帕妥珠单抗单药获在其治疗进展后给予帕妥珠单抗+H的疗效和安全性,治疗8周期的结果示:仍有1例接受帕妥珠单抗治疗,16列接受帕妥珠单抗+H治疗。帕妥珠单抗+H组的ORR为21%、CBR为43%。结论:既往接受H联合化疗治疗进展的患者接受帕妥珠单抗和H治疗仍可获益。
作用于其他靶点的靶向药物
5、贝伐单抗
RIBBON-2(III期)研究:入组684例HER2阳性进展期乳腺癌患者,随机给予二线化疗或二线化疗加贝伐单抗治疗。结果示:与单用化疗组相比,联合贝伐单抗组PFS显著延长(7.2个月VS5.1个月,p=0.0072),ORR亦有提高(39.5% VS 29.6%,p=0.0193)。
6、舒尼替尼(S)
一项II期临床研究:分析S联合H治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性,54例接受S 37.5mg/d+H/3周疗法或H/周疗法。由于不能耐受毒副作用,39%患者S剂量调整为25 mg/d。52例可评价疗效患者的ORR为355,CBR为52%,中位PFS为26周。大部分毒副作用为1-2级,3例4级毒副作用分别为左室射血分数下降、肺栓塞。胰腺炎,1例5级毒副作用为心源性休克。
另一项研究分析S在乳腺癌新辅助治疗中的作用。入组18例HER2阴性Ic-III期乳腺癌患者,给予S单药100 mg/d1、37.5 mg/d2-13治疗后,再给予紫杉醇80 mg/m2+S 25 mg/d。结果示:接受S治疗后,平均肿瘤组织间隙液压(IFP)从18.87mmHg明显降低至治疗后6.38mmHg(p=0.002),且患者耐受性好。结论:S可通过VEGF调节血管的渗透压,明显降低IFP。

附:
1、曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体,选择性地作用于HER2的细胞外部位。
2、拉帕替尼是一种口服的抗HER1和HER2的小分子酪氨酸激酶抑制剂。
3、帕妥珠单抗是一组重组的单克隆抗体,可以与HER2受体胞外结构II区结合,抑制二聚体的形成,抑制受体介导的信号转导通路。
4、Neratinib是一种不可逆的抑制EGFR、HER2、HER4的口服酪氨酸激酶抑制剂,对HER2阳性乳腺癌有一定的抗癌作用。
5、肿瘤组织间隙液压(Interstitial fluid pressure, IFP)是肿瘤血管病理生理的一个重要反应指标,有助于肿瘤的诊断和判断预后。肿瘤血管的高渗透性和淋巴功能的缺陷造成肿瘤内IFP升高。正常的淋巴系统通过运输免疫细胞和组织间液,对免疫功能和维持组织间液的平衡起着重要的作用。肿瘤细胞对肿瘤内淋巴管产生的机械性压迫,使淋巴管功能受损。
6、IFP升高使肿瘤边缘的液体流入肿瘤周边正常组织,导致肿瘤相关的水肿,同时血管生成因子、淋巴生成因子和肿瘤细胞流入周边组织中,使肿瘤更易发生侵袭和转移。周边的淋巴管增生,也促使肿瘤细胞通过淋巴系统转移。
温馨提醒:乳腺癌的靶向治疗在实际应用中还有待完善,只能针对特定乳腺癌起到一定的治疗效果。某些靶向治疗如果使用不当还会对身体造成更大伤害。2011年11月21日FDA撤销了罗氏公司的乳腺癌靶向治疗药物安维汀。据悉FDA认为安维汀为乳腺癌的治疗带来明显益处,同时药物带有造成胃和肠道严重出血以及心脏衰竭的危险。建议乳腺癌病友切不可过分相信靶向治疗的效果而忽略了常规治疗,以免贻误病情。

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